Da oggi sarà possibile eseguire un unico sofisticato test genetico che permette di valutare la predisposizione a vari tipi di tumori ereditari.   COS’E’ Questo esame , eseguibile mediante il prelievo di una piccola quantità di sangue , valuta la predisposizione ai tumori della mammella , dell’ovaio , del colon/retto , dello stomaco , del pancreas , della prostata , del rene , della tiroide , dell’utero , feocromocitoma e paraganglioma.   PER CHI E’ INDICATO Il test è indicato in particolar modo per tutte quelle persone che presentino un alta incidenza di patologie neoplastiche nelle generazioni precedenti. La presenza in famiglia di diversi soggetti affetti dallo stesso tipo di tumore , tumori multipli o insorti in età giovanile. Si potrà cosi scoprire se si è o meno portatori della stessa mutazione e quindi predisposizione alla malattia e conseguentemente attivare le idonee strategie preventive o terapeutiche.   BENEFICI Il beneficio principale consiste nella possibilità di istaurare una prevenzione mediante controlli più ravvicinati al fine di effettuare una diagnosi in fase precoce ,  di modificare lo stile di vita per abbattere i fattori concausali o di intraprendere una terapia preventiva medica o chirurgica per eliminare i rischi della malattia.   COME EFFETTUARE IL TEST Come già accennato il test viene eseguito mediante un semplice prelievo ematico che porta alla sequenziazione di 72 geni. Queste sequenze genetiche verranno analizzate al fine di individuare mutazioni nei geni. I risultati del test possono essere positivi con presenza quindi di una o più mutazioni e quindi associate a una maggiore predisposizione a sviluppare una specifica malattia , oppure negativi con il significato di possedere il rischio uguale alla popolazione generale.  

I TUMORI DELLA CUTE

I tumori cutanei rappresentano attualmente il 20% di tutte le neoplasie maligne. Vengono trattati generalmente mediante chirurgia ambulatoriale in anestesia locale con successivo esame istologico. I tumori cutanei maligni sono rappresentati principalmente dal melanoma , a origine melanocitaria ,  che ha visto aumentare la propria incidenza e purtroppo mortalità negli ultimi anni. I carcinogeni ambientali , virali ed infettivi sono i maggiori responsabili dell’aumento della diffusione dei carcinomi cutanei che sono tumori ad origine epiteliale. Fra i fattori favorenti sembrano trovare importanza i fluorocarboni e gli ossidi di nitrogeno che potenziano l’irradiazione ultravioletta mediante deplezione dello strato di ozono. Questi tipi di tumore beneficiano di una mortalità di gran lunga inferiore rispetto ai melanomi che si attesta inferiore all’ 1%. In tutte e due i casi il miglior risultato sarà condizionato positivamente dalla precocità del trattamento. I tumori cutanei si dividono in maligni e benigni:

TUMORI CUTANEI BENIGNI

NEVO

I nevi sono caratterizzati da una proliferazione benigna di cellule cutanee.

LIPOMA

I lipomi sono tumori benigni caratterizzati da proliferazione del tessuto adiposo normalmente sottocutaneo ( ma può colpire anche sedi differenti).

CISTI SEBACEA

Le cisti sebacee sono delle formazioni caratterizzate dall’accumulo di cheratina ed altri prodotti di secrezione. Non si possono definire dei tumori  e si manifestano come delle tumefazioni cutanee caratterizzate da un orifizio esterno. Aumentando di volume possono evolvere in suppurazione.

CHERATOSI SEBORROICA

La cheratosi seborroica è una lesione cutanea benigna  ,  rilevata , tipica dell’età matura a predisposizione genetica che predilige zone come volto , capo , collo , tronco e mani.

CHERATOACANTOMA

Il cheratoacantoma è una lesione nodulare benigna , di dimensioni variabili con depressione a cratere centrale. Generalmente ha un’evoluzione verso l’autorisoluzione , negli altri casi è indicata l’ asportazione chirurgica.

FIBROMA MOLLE

Il fibroma molle è una lesione benigna peduncolata che colpisce preferenzialmente il collo  e le pieghe ascellari e inguinali.

TUMORI CUTANEI MALIGNI

MELANOMA CUTANEO

Il melanoma cutaneo è un tumore maligno che origina dai melanociti. Negli ultimi anni i casi registrati sono in continuo aumento e si è evidenziata un’ereditarietà famigliare. La prevenzione mediante visite specialistiche dermatologiche e un intervento tempestivo hanno fatto in modo di mantenere stabile la mortalità nonostante l’aumento dei casi .

CARCINOMA BASOCELLULARE (BASALIOMA)

IL basalioma è un tumore a malignità locale che solo raramente da metastasi. Le cellule somigliano a quelle dello strato basale dell’epidermide ed è il tumore maligno più comune. Colpisce prevalentemente persone esposte a radiazioni solari e predilige zone come volto , collo e tronco. Il trattamento si basa sull’asportazione chirurgica e garantisce generalmente la guarigione.

CARCINOMA SPINOCELLULARE

Il carcinoma spinocellulare ha una frequenza inferiore rispetto al basocellulare ma a differenza di quest’ultimo può dare metastasi nel 20% dei casi. Insorge generalmente in età avanzata , dopo prolungata esposizione al sole , su lesioni precancerose. ( leucoplachia , cheratosi attinica). Generalmente si manifesta come una nodulazione ulcerata al centro.

MORBO DI PAGET

Il morbo di Paget è un carcinoma della cute che si sviluppa preferenzialmente nell’areola mammaria ,  nella regione perianale e nelle ascelle. Se non trattato progredisce verso il carcinoma invasivo e si associa frequentemente a adenocarcinoma mammario.

MALATTIA DI BOWEN

La malattia di Bowen è un carcinoma intraepidemico cutaneo non invasivo. Si presenta come area desquamata a margini irregolari che può evolvere se non trattata verso la forma invasiva il cancro di Bowen.

MORBO DI KAPOSI

Il morbo di Kaposi è un tumore di origine vascolare localizzato generalmente alla cute anche se puo colpire anche mucose o visceri. Si manifesta mediante delle formazioni nodulari di colorito violaceo. Se ne riconoscono varie forme fra cui una legata a immunodepressione , motivo per cui è una lesione caratteristica in corso di infezione da HIV.

TUMORI MESENCHIMALI

Il più comune tumore mesenchimale maligno è il dermatofibrosarcoma di Darier caratterizzato da una particolare aggressività locale. Si presenta come una lesione nodulare dura localizzata generalmente al tronco. Il trattamento è chirurgico mediante un’ampia escissione.

LINFOMA CUTANEO

Il linfoma cutaneo è un tumore caratterizzato da una proliferazione di cellule linfoidi a insorgenza cutanea. Il trattamento è sempre chirurgico mediante asportazione della lesione e esame istologico , successivamente si eseguirà uno specifico iter clinico per definire la patologia.   Tutte le neoplasie cutanee , sia quelle benigne che le maligne vengono generalmente trattate chirurgicamente in anestesia locale con buoni risultati.                

ANGIOGENESI E TUMORI

a cura di  Nicole Capelli M.D.

Il fenomeno dellʼ angiogenesi è importante in molte situazioni come lo sviluppo embrionale e a livello dellʼapparato riproduttivo femminile (il follicolo ovarico che matura ogni mese è irrorato da nuovi vasi che nutrono la cellula uovo; analogamente la proliferazione della mucosa uterina durante il ciclo mestruale si accompagna a un fenomeno di angiogenesi fisiologico per accettare lʼeventuale cellula uovo fecondata). Nellʼadulto , a parte lʼapparato riproduttivo femminile, non cʼè angiogenesi, a meno che non si presentino situazioni patofisiologiche come lʼinfiammazione o patologiche come nel caso di ogni processo di riparazione tissutale. Ci sono poi alcune patologie in cui il fenomeno angiogenetico contribuisce allo sviluppo della patologia stessa, ad esempio nella retinopatia diabetica, nelle ulcere, nella psoriasi ed in particolare nel tumore. In generale, lʼangiogenesi riguarda il microcircolo, cioè quel distretto che è compreso tra le arteriole e le venule, a livello capillare. Con lʼangiogenesi si formano nuovi vasi del microcircolo che originano da vasi preesistenti. Questa particolarità la distingue dalla vasculogenesi, nella quale la rete vascolare si forma a partire da precursori endoteliali che vanno incontro a differenziamento, ciò che avviene durante lo sviluppo embrionale (allʼinizio non ci sono vasi per cui non avviene angiogenesi ma si formano vasi da precursori endoteliali per vasculogenesi). Nei tumori prevale il fenomeno angiogenetico ma non si esclude la vasculogenesi. Come avviene il fenomeno dellʼangiogenesi? Questo vale sia in condizioni fisiologiche che patologiche, supposto che i meccanismi scatenanti possono essere diversi. Vediamo il processo a tappe: ‐Vaso preesistente quiescente: lʼendotelio poggia sulla membrana basale e i periciti lo attorniano; ‐Inizia lʼangiogenesi in seguito a stimoli angiogenetici; ‐Le cellule endoteliali, in seguito a questi stimoli, iniziano a secernere enzimi litici che degradano la membrana basale e lo stroma della matrice extracellulare perivascolare; Questi enzimi possono essere metalloproteasi, collagenasi, glicosidasi ecc e determinano la perdita di integrità del vaso. La cellula endoteliale si apre così un varco nella matrice e da qui inizia un fenomeno di migrazione in senso chemotattico di queste cellule verso la fonte dello stimolo angiogenetico; si forma un gettone endoteliale costituito da cellule endoteliali migranti nella porzione più anteriore, (fronte di migrazione) e nella porzione retrostante cellule in grado di proliferare che permettono una continuità tra il vaso preesistente e il gettone che sta avanzando nella matrice extracellulare. Il gettone è solido, privo di lume, per cui non sta scorrendo sangue, è solo unʼestroflessione del vaso. Questo fenomeno ovviamente riguarda più cellule endoteliali per cui abbiamo più gettoni che danno origine a una rete endoteliale nel momento in cui entrano in contatto tra loro; Quando i gettoni endoteliali entrano in contatto smettono di migrare e si passa da questa prima fase invasiva alla seconda fase morfogenetica, in cui le cellule endoteliali si appiattiscono. In questo modo avremo la formazione del lume per il nuovo vaso e le cellule endoteliali inizieranno a deporre matrice extracellulare per formare la nuova membrana basale; infine, attraggono periciti. Riassumendo gli steps: – degradazione della matrice da proteasi – migrazione e invasione – proliferazione – morfogenesi – maturazione Questi valgono per tutti i processi angiogenetici. Concentriamoci ora sui tumori. Judah Folkman è stato probabilmente il primo ad affermare e a spingere sul concetto che lʼangiogenesi è fondamentale per la crescita del tumore; Il suo esperimento più famoso è stato quello in cui utilizzò la cornea di conigli albini, in cui impiantò biopsie di tumori umani; Egli osservò che: 1) impiantando una biopsia tumorale allʼinterno della cornea avascolare di un coniglio nel giro di qualche giorno avveniva un processo angiogenetico; 2) solo dopo il processo angiogenetico la massa tumorale iniziava a crescere, andando ad occupare tutto lʼocchio del coniglio. Nelle prime fasi di sviluppo del tumore questo si trova generalmente in una situazione definita di DORMIENZA, in cui la massa neoplastica non scompare ma non progredisce, in quanto le cellule più a stretto contatto con il vaso ricevono i nutrienti e proliferano, mentre quelle più distanti dal vaso vanno incontro a necrosi per via della mancanza di nutrienti. Quando il tumore inizia a stimolare la formazione di nuovi vasi, si va incontro allo SWITCH PROANGIOGENETICO (produzione di stimoli angiogenetici);sarà con la costituzione di nuovi vasi e quindi con lʼapporto di sostanze nutrienti a tutte le cellule che la massa tumorale inzierà a crescere in senso neoplastico. Come fa il tumore ad attivare lo switch proangiogenetico? Producendo fattori angiogenetici che sono: fattori di crescita, chemochine, citochine. Quello che sembra giocare un ruolo determinante è il VEGF (vascular endothelial growth factor) ma vengono prodotti anche altri fattori: bFGF, TNF, TGF alfa e beta e anche le citochine infiammatorie prodotte localmente, come la prostaglandina E2, determinano risposta neovascolare. Il nostro organismo è in grado di produrre anche fattori ANTI‐ANGIOGENETICI: es endostatina, angiostatina, frammenti delle proteine della matrice extracellulare, trombospondina. Di fatto cʼè un equilibrio tra fattori pro‐ e anti‐ angiogenetici in condizioni normali. La rete vascolare che si forma a livello del tumore non è organizzata, e per questo motivo avremo che parte delle cellule del tumore andranno continuamente in necrosi (sono quelle lontane dai vasi) mentre altre continueranno a proliferare. Di fatto allʼinterno dello stesso tumore ci sono subcloni cellulari con capacità angiogenetiche diverse e questo concorre a capacità di crescita diverse. I pazienti con tumori scarsamente vascolarizzati presentano una sopravvivenza maggiore. Si deduce quindi che la vascolarizzazione determina lʼinvasività del tumore. Il primo farmaco autorizzato anti-angiogenetico era costituito da anticorpi monoclonali anti‐ VEGEF. Oggi viene utilizzato in combinazioni ai farmaci antitumorali classici poichè la sua efficacia non è elevata. Perché non funziona bene? 1) Il tumore non produce solo VEGF ma anche tante altre molecole proangiogenetiche per cui un farmaco anti‐VEGF non blocca lʼangiogenesi. 2) Le cellule tumorali si adattano molto facilmente, per cui possono vivere anche in condizioni di carenza di ossigeno che sarebbero letali per la cellula di un tessuto normale.